Nuovo procedimento per la monometilazione delle ammine primarie

L'aggiunta di agenti molecolari, frutto della chimica supramolecolare, in una miscela di reazione contenente ammine primarie consente il sequestro selettivo di queste molecole, proteggendole dalla polialchilazione e favorendone la N-monometilazione.
È quanto emerge dal lavoro di Enrico Dalcanale e di Roger Yebeutchou, ricercatori della Unità di Ricerca INSTM di Parma, pubblicato su Journal of the American Chemistry Society e ripreso recentemente nelle Editors' Choice di Science.
Le ammine N-monometilate sono una importante classe di composti organici presenti in una vasta gamma di composti biologicamente attivi, ampiamente utilizzati come intermedi per la preparazione di prodotti farmaceutici e coloranti.
I metodi tradizionali per la N-metilazione diretta di ammine primarie sono però ancora problematici, nonostante l'uso di catalizzatori e agenti metilanti convenzionali e non convenzionali.
“Il nuovo procedimento per la N-monometilazione di ammine primarie messo a punto nell'UdR di Parma – dice Dalcanale – offre interessanti alternative agli attuali metodi di sintesi, che sono caratterizzati da condizioni di reazione critiche, rese povere e bassa selettività”.
L'idea è stata quella di usare un recettore molecolare per proteggere il prodotto intermedio di una reazione da ulteriori reazioni indesiderate. “Questi recettori – spiega il ricercatore – sono cavitandi tetrafosfonati (Tiiii) e rappresentano vere e proprie “trappole molecolari” che sequestrano in modo specifico le ammine secondarie monometilate, evitando loro una ulteriore interazione con l'agente metilante. Il prodotto monometilato è quindi l'unico composto ottenuto, con rese vicine al 100% e si elimina così la necessità di processi di purificazione noiosi per recuperarne la forma pura. Il cavitando Tiiii può poi essere riutilizzato senza perdita di attività apprezzabile”.
I cavitandi tetrafosfonati hanno una elevatissima affinità per i sali di N-metilalchilammonio, con cui formano complessi con stechiometria 1:1.
“Attraverso spettroscopia NMR – dice Dalcanale – abbiamo dimostrato la formazione esclusiva e la stabilità superiore del complesso Tiiii/N-metilalchilammonio nel mezzo di reazione”. Questa particolare affinità è dovuta a una combinazione sinergica di tre modalità di interazione: un legame multiplo ione-dipolo tra i gruppi P=O sulla superficie interna del cavitando e la carica positiva degli ioni di metilammonio, i ponti idrogeno direzionali tra due gruppi P=O adiacenti e, infine, le interazioni CH3-π tra il gruppo metilico acido e il cavità π-basica. “Il nostro prossimo obiettivo – conclude il ricercatore – è riuscire a innestare su una superficie o a includere in una matrice sol-gel il cavitando Tiiii: in questo modo si riuscirebbe a semplificare ulteriormente la procedura”.

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